Гироксокобаламин внутриклеточно преобразуется в метилкобаламин и аденозилкобаламин. Метилкобаламин и аденозилкобаламин являются активными формами витамина B12 и вместе играют несколько важных ролей в организме - от метаболизма углеводов, белков и жиров до развития нервной системы и синтеза ДНК. Однако они не являются взаимозаменяемыми. В то время как метилкобаламин имеет особое значение для кроветворения, аденозилкобаламин важен для синтеза миелина. Таким образом, гироксокобаламин может использоваться против более широкого клинического проявления дефицита В12.
Пурины и пиримидины, необходимые для синтеза ДНК и образования эритроцитов, зависят от метилкобаламина как кофермента для преобразования гомоцистеина в метионин. Это сопровождается превращением метилтетрагидрофолата в тетрагидрофолат. В отсутствие кофермента B12 тетрагидрофолат не может быть восстановлен из своей неактивной формы хранения, 5-метилтетрагидрофолата, что приводит к функциональному дефициту фолата. В витамине B12 нуждаются в основном клетки, которым необходим быстрый рост, такие как эпителиальные клетки, костный мозг и миелоидные клетки.
В ходе исследования эффективности добавки B12 гидроксокобаламина было обнаружено, что он лучше сохраняется, чем цианокобаламин (CnCbl), медленнее всасывается из места инъекции, поддерживает более высокий и длительный уровень в крови и медленнее выводится с мочой. Таким образом, его можно рассматривать как лучшую альтернативу цианокобаламину в большинстве случаев дефицита B12. Однако в особых случаях, например, когда дефицит кобаламина (Cbl) вызван отсутствием транскобаламина II (TCII) или рецепторов к TCII-Cbl, OHCbl не может быть предпочтительной формой лечения, а CnCbl с его частыми дозами должен быть лучше.
В случае отравления цианидами высокое сродство цианида к кобальтсодержащим соединениям помогает ему связываться с различными формами кобаламина (витамин с кобальтом в основе). Гидроксокобаламин стехиометрически реагирует с цианидной группой и быстро выводит цианид из тканей с образованием цианокобаламина, который нетоксичен и может быть выведен как почечным, так и печеночным путем.
Цианид преимущественно связывается с гидроксокобаламином через цитохромоксидазу (a3) в митохондриях, что делает гидроксокобаламин эффективным антидотом. Однако гидроксокобаламин не влияет на способность пользователя переносить кислород, в отличие от метгемоглобина, образующегося при использовании CN Antidote Kit. Это особенно полезно в случае жертв пожара, у которых гемоглобин в крови может быть отравлен угарным газом и его способность переносить кислород уже нарушена. Дополнительным преимуществом является то, что образующийся побочный продукт, т.е. цианокобаламин, может медленно высвобождать цианид в печени, что позволяет печеночному роданезу преобразовывать его в тиоцианат, который также может выводиться почками, не перегружая этот естественный путь выведения цианида.
Гидроксокобаламин одобрен FDA для применения при цианистой токсичности, при этом у некоторых пациентов во время лечения отмечались лишь слабые побочные эффекты. Он используется уже более трех десятилетий в Европе, где он продемонстрировал свою безопасность в нескольких исследованиях.
Фармакокинетика
При пероральном приеме кобаламин присоединяется к R-образным связующим с высоким сродством к B12, таким как гаптокоррин, который является слюнным гликопротеином. Этот комплекс распадается под действием панкреатических протеаз в двенадцатиперстной кишке для дальнейшего всасывания через белок внутреннего фактора в кишечнике. В плазме крови человека около 20% кобальмина (Cbl) связано с транскобаламином II , в то время как основная его часть связана с гаптокоррином.
Внутримышечный путь:
После введения внутримышечно B12 быстро усваивается из места введения, достигая пика в плазме через 1 час, и приблизительно 50% дозы остается в месте инъекции через 2,5 часа после введения. В отличие от цианокобаламина (CNCbl), гидроксобаламин (OH-Cbl) также может неспецифически связываться с белками плазмы, особенно с альбумином, который служит транспортным белком для OHCbl. В то время как в случае CnCbl вся доза Cbl становится доступной для клеток через TCII, избыток которого выводится с мочой, в случае OHCbl более высокий уровень Cbl в плазме поддерживается в альбумине, который не может быть легко доступен для клеток печени для преобразования и хранения в виде коэнзима B12. В присутствии TCII комплекс альбумин-OHCbl может диссоциировать и связываться с TCII, который затем может быть доступен клеткам человека для преобразования в коэнзим B12. Также было замечено, что скорость поглощения TCII-OH-Cbl выше, чем TCII-CnCbl, и этапом увеличения скорости была фаза интернализации TCII-Cbl для преобразования в активный кофермент. Это не было связано ни с эффективным присоединением к рецепторам TCll-Cbl, ни с более быстрой регенерацией рецепторов.
Инъекции OH-Cbl поддерживают более высокий уровень Cbl в плазме благодаря его способности неспецифически связываться с альбумином, что делает B12 доступным лучше и на более длительный срок.
Гидроксокобаламин выводится как с желчью, так и с мочой. После введения 500-1000 мкг внутрь, 16-66% дозы выводится с мочой в течение 72 часов, причем большая часть выводится в первые 24 часа.
Внутривенное введение:
При внутривенном введении гидроксокобаламина его гидроксо-лиганд замещается с образованием кобаламин-(III) комплексов в процессе связывания с белками плазмы и образованием низкомолекулярных физиологических соединений.
В одном из исследований фармакокинетика, пропорциональная дозе, наблюдалась после однократного внутривенного введения от 2,5 до 10 г гидроксокобаламина здоровым добровольцам. Средние значения Cmax свободного (гидроксокобаламина, не связанного специфически с TCII или R-связывающими веществами) и общего кобаламина-(III) в 113 и 579 мкг экв/мл, соответственно, были определены после приема 5 г гидроксокобаламина. Аналогично, средние значения Cmax свободного и общего кобаламина-(III) составили 197 и 995 мкг экв/мл, соответственно, после приема 10 г гидроксокобаламина. Преобладающий средний период полувыведения свободного и общего кобаламина-(III) составил приблизительно 26-31 час как при дозе 5 г, так и 10 г. Как и при ИМ, большая часть дозы выводилась в течение первых 24 часов, а 50-60% дозы выводилось в течение первых 72 часов. Однако моча красного цвета наблюдалась в течение 35 дней после внутривенной инфузии.
В нормальных условиях выведение В12 происходит преимущественно через фекалии. Парентеральное введение гидроксокобаламина может привести к повышению его уровня выше нормы, в этом случае избыток B12 выводится с мочой после фильтрации почками.
Противопоказания/Предупреждения:
Гидроксокобаламин следует применять с осторожностью у пациентов с любой известной анафилактической реакцией на препарат или любой из компонентов рецептуры. 23 Он также противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к кобальту и цианокобаламину. Сообщалось о случаях, когда у пациентов, переносивших цианокобаламин без каких-либо побочных эффектов, обнаруживалась аллергия на гидроксокобаламин. 24
Дефицит витамина В12 может подавлять симптомы полицитемии вера. Лечение гидроксокобаламином или цианокобаламином может выявить это состояние.
Постмаркетинговые отчеты связывают внутривенное лечение гидроксокобаламином при использовании в качестве антидота цианида с развитием почечной недостаточности и кристаллурии, причем в некоторых случаях для выздоровления требовался гемодиализ. Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов в течение 7 дней после введения гидроксокобаламина.
Из-за быстрого восстановления эритропоэза в костном мозге при лечении тяжелой мегалобластической анемии гидроксокобаламином может возникнуть гипокалиемия, то есть низкий уровень калия в сыворотке крови.Использование гидроксокобаламина для лечения мегалобластической анемии в сочетании с фолатами также вызывает тремор и тромбоцитоз. Поэтому при использовании гидроксокобаламина для лечения мегалобластической анемии необходимо тщательно контролировать уровень калия и количество тромбоцитов.
Красный цвет, вызываемый OHCbl, может мешать проведению ряда лабораторных исследований, включая анализы на билирубин, креатинин, магний, сывороточное железо, сывороточную аспартатаминотрансферазу, COHb, метгемоглобин и оксигемоглобин. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, находящимся на диализе, поскольку он может вызвать ложную тревогу в аппаратах для диализа и отключить аппарат из-за так называемой "утечки крови".
Гидроксокобаламин может поглощать видимый ультрафиолетовый свет, поэтому терапия этим препаратом может вызвать светочувствительность. Его применение может вызвать эритему, и хотя неизвестно, увеличивает ли эритема, вызванная гидроксокобаламином, риск фоточувствительности, пациентам рекомендуется избегать прямого солнечного света, пока не пройдет покраснение кожи, вызванное применением гидроксокобаламина.
Следует избегать одновременного введения препаратов крови, включая цельную кровь, упакованные эритроциты, тромбоциты и свежезамороженную плазму, в ту же внутривенную линию, что и гидроксокобаламин.
Беременность / Грудное вскармливание:
Гидроксокобаламин одобрен FDA для применения у беременных пациенток в случае отравления цианидами, включая предполагаемые случаи с 2010 года. Хотя до сих пор не было проведено достаточных исследований для определения профиля его безопасности, а некоторые животные модели показали повышенную смертность плода в высоких дозах, это единственный антидот, известный как достаточно безопасный для использования у беременных пациенток в случае цианистой токсичности. Он не только устраняет последствия цианида, но и помогает уменьшить воздействие угарного газа, которое может быть сопутствующим, особенно в случае с жертвами пожара.
При любом другом применении гидроксокобаламин является препаратом категории С для беременных и должен использоваться только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Согласно Типовому списку основных лекарственных средств ВОЗ, при использовании в качестве противоанемического средства гидроксокобаламин совместим с грудным вскармливанием. Однако во время лечения отравления цианидами гидроксокобаламином грудное вскармливание не рекомендуется, поскольку он может выделяться из грудного молока и переносить с собой цианиды. Нет данных, позволяющих определить, когда можно безопасно возобновить грудное вскармливание после приема препарата.
Взаимодействие:
Вакцина Bacillus Calmette-Guerin, BCG Препараты, которые, как известно, вызывают подавление костного мозга (например, миелосупрессивные антинеопластические средства), могут привести к ослаблению или замедлению реакции на терапию гидроксокобаламином, витамином B12.
Ограниченные данные из сообщений о случаях указывают на то, что хлорамфеникол, который является бактериостатическим антибиотиком, может препятствовать реакции эритроцитов на дополнительный витамин В12 у некоторых пациентов через вмешательство в созревание эритроцитов.
Хотя в целом он полезен для онкологических больных, известно, что в сочетании с аскорбатом он мешает химиотерапии из-за истощения внеклеточного цистеина.
Метформин, используемый для лечения диабета, возможно, влияет на клетки кишечника, участвующие в метаболизме внутренних факторов и кальций-зависимом поглощении витамина B12, что приводит к снижению усвоения витамина. Это также может произойти из-за других факторов, таких как усиленный рост бактерий.
Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов, используемые для лечения язвенной болезни, и ингибиторы протонной помпы, применяемые для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, могут влиять на всасывание B12, поэтому рекомендуется контролировать витаминный статус у пациентов, принимающих их в течение длительного времени. Антинеопластические препараты - антиметаболиты для B12 могут снижать его гематологическую реакцию.
Было установлено, что гидроксокобаламин физически несовместим при смешивании в растворе с диазепамом, добутамином, допамином, фентанилом, нитроглицерином, пентобарбиталом, пропофолом и тиопенталом. Химически несовместим с тиосульфатом натрия, нитритом натрия и аскорбиновой кислотой.
Неблагоприятные реакции/побочные эффекты:
Покраснение кожи, аллергические реакции, головная боль и эритема в месте инъекции - вот некоторые распространенные побочные эффекты этого препарата. Известно, что OHCbl вызывает хроматурию у здоровых добровольцев. Однако окрашенная в красный цвет моча безвредна и проходит в течение 2-3 дней, но она может мешать проведению лабораторных тестов.
Анафилактическая реакция наблюдалась и была задокументирована у некоторых пациентов, но прекращение терапии устраняло симптомы в течение нескольких недель. Было замечено, что предрасполагающий фактор у некоторых пациентов может привести к таким симптомам
Преходящее повышение артериального давления также наблюдается из-за ингибирования гидроксокобаламином синтазы оксида азота и прямого выведения оксида азота из крови. Однако, как правило, это считается полезным и не требует лечения, но рекомендуется тщательное наблюдение.31
В исследовании при дозах менее 2,5 гм аллергических эффектов на OHCbl не наблюдалось, хотя при более высоких дозах от 5 г до 7,5 г у нескольких добровольцев наблюдались такие эффекты, как зуд, эритема лица, отек, покраснение глаз, дрожь, одышка, отек лица и спонтанная экзантема. Среди побочных эффектов наиболее часто встречалась гнойничковая сыпь. Как правило, клинически серьезных побочных эффектов при использовании OHCbl не наблюдается, однако в редких случаях анафилактический шок и потеря сознания наблюдались даже при использовании небольших доз при лечении пернициозной анемии у пациентов, которые, как известно, были толерантны к цианокобаламину.
