Заместительная терапия гормоном роста (ГР) — это схема лечения дефицита гормона у детей и взрослых, чей организм по одной или нескольким причинам не может вырабатывать адекватный соматропин (соматотропин, человеческий гормон роста, hGH). Этот гормональный дефицит способствует плохому росту и развитию у детей, а у взрослых не в состоянии поддерживать выполнение основных функций, которые необходимы для здоровой жизни нормальной продолжительности.
Медицинское состояние, возникающее в результате неадекватной выработки и/или утилизации ДГР, называется дефицитом гормона роста (ДГР). Большинство случаев первоначально наблюдается как эндокринное расстройство у детей, которое встречается в равной степени как у мужчин, так и у женщин, хотя у мужчин чаще диагностируется. Из-за его значительного влияния на рост и развитие, а также вызывая сопутствующие медицинские проблемы и снижение качества жизни, детский ДГР лечили заместительной терапией более 30 лет. В прошлом терапию у детей, страдающих ДГР, прекращали во время эпифизарного закрытия (т.е. на конечном росте). Этот фокус на росте первоначально отражал меру успешной заместительной терапии GH (GHRT), после чего лечение было прекращено. Это было сделано отчасти потому, что hGH изначально извлекали из человеческих трупов, что делало его поставки довольно ограниченными. Однако с развитием технологий стало возможным клонировать ген, способный продуцировать гормон роста. После этого рекомбинантная форма гормона роста человека (rhGH) стала доступна в неограниченных количествах. Из-за своей доступности для клинического применения ГР в настоящее время является наиболее применяемым препаратом не только из-за его эффективности, но и потому, что он позволяет избежать риска передачи смертельной, медленно вирусной (прион-опосредованной) болезни Крейцфельдта-Якоба, которая иногда ассоциировалась с гормоном, полученным из трупов. Хотя ГР первоначально был показан для использования у детей с ДГР, в 1996 году rhGH стал лицензированным показанием для взрослых с дефицитом ГР в США, ряде европейских стран и Новой Зеландии. Это действие было предпринято, потому что люди которые лечились rhGH в детстве, во взрослом возрасте, начиная с 30-40 лет имели много проблем с недостатком этого гормона. К ним относятся снижение физической, умственной и социальной энергии, избыток жировой ткани, уменьшение мышечной массы, снижение либидо, плохая плотность костей, более высокий, чем обычно, уровень холестерина и повышенный уровень сердечно-сосудистых заболеваний. Научные испытания вскоре подтвердили, что несколько месяцев заместительной терапии ГР могут улучшить почти все эти параметры у пациентов с ДГР.
Прогрессирующее возрастное снижение функции нейроэндокринной оси GH в совокупности называется соматопаузой. Этот термин представляет собой прекращение оптимальной секреции соматотропина (hGH), что аналогично снижению продукции половых гормонов во время менопаузы и андропаузы у женщин и мужчин соответственно.
Первоначальные исследования причин возникновения ДГД у взрослых показали, что они возникают в результате повреждения гипофиза из-за опухолей, хирургического вмешательства или лучевой терапии, нарушающих функцию нейроэндокринной оси СТГ. из этих первоначально определенных причинных критериев развития GHD у взрослых, а также старение, как правило, не считается «болезнью», было и остается сдержанность в диагностике GHD у пациентов с ожирением и у пожилых людей. Таким образом, поначалу мало внимания уделялось к тому факту, что по мере старения организма прогрессирующая дисфункция нейроэндокринной системы ГР приводит к клиническим симптомам, сходным с симптомами, связанными с факторами, первоначально признанными причинными для ДГР.
Соматопауза
Многие из систем организма, которые функционируют для поддержания оптимального здоровья и благополучия, ухудшаются с возрастом. Аэробные способности, мышечная масса и сила постепенно снижаются с возрастом. Потеря мышечной массы, или саркопения, и сопутствующее снижение силы увеличивают риск потери физических и функциональных возможностей и приводит к возрастанию трудностей в обслуживании себя. Жалобы на плохой сон распространены среди пожилых людей. Бессонница снижает качество жизни и часто является фактором, влияющим на решение обратиться за медицинской помощью. Жалобы на сон часто приводят к чрезмерному приему лекарств и седации у пожилых людей с многочисленными потенциальными сопутствующими проблемами, включая повышенную заболеваемость и смертность. Наконец, когнитивные функции также снижаются с возрастом, особенно те когнитивные функции, которые связаны с решением новых задач и скоростью психомоторной обработки, что имеет собственное влияние на способность пожилых людей функционировать независимо.
Скорость секреции ГР экспоненциально снижается от пикового уровня около 150 мкг/кг/день в период полового созревания до примерно 25 мкг/кг/день к 55 годам. Во время этого процесса наблюдается снижение амплитуды импульсов ГР, но незначительное изменение частоты импульсов СТГ. Существует особенно заметное снижение секреции ГР, связанное со сном, что приводит к потере ночной пульсирующей секреции ГР, наблюдаемой у молодых людей, и отсутствию четкого ритма ГР ночью и днем. Снижение продукции ГР происходит параллельно с возрастным снижением индекса массы тела и связан с изменениями состава тела, гормонального статуса и функциональной способности, которые имитируют изменения, наблюдаемые при частичном гипогонадизме. Старение включает снижение плотности костей, мышечной массы и силы, увеличение жировых отложений и неблагоприятные изменения в профилях липопротеинов. GH, GHRH и GH секретагоги, он менее чувствителен к раздражителям, таким как физические упражнения. Это снижение выработки ГР изначально клинически не проявляется, но со временем может способствовать развитию саркопении и слабости. Поскольку секреция ГР прогрессивно и заметно снижается с возрастом, а многие возрастные изменения напоминают таковые при частичном развитии ДГР у взрослых, стимуляция выработки и секреции эндогенного ГР с помощью ГР-рилизинг-гормона (ГРРГ) или его аналога серморелина, стимулятора секреции ГР, может дают преимущества при нормальном старении, аналогичные тем, которые наблюдаются при AGHD. В частности, такое лечение могло бы уменьшить потерю мышечной массы, силы и работоспособности, что приводит к слабости; тем самым продлевая способность жить самостоятельно.
Секретагоги гормона роста
Секретагоги гормона роста (GSH) представляют собой класс молекул, которые стимулируют секрецию GH из гипофиза. К ним относятся агонисты рецепторов грелина гипоталамуса и гипофиза (GHRP, ипаморелин, гексарелин и т. д.), а также агонисты рецептора GHRH гипофиза, такие как серморелин.
Серморелин представляет собой синтетическую (искусственно созданную) версию встречающегося в природе ГРРГ, который вырабатывается в головном мозге и может использоваться в клинических условиях для стимуляции высвобождения гормона роста (ГР) из гипофиза. Гормон роста необходим для роста детей и важно у взрослых для поддержания метаболических и физиологических функций, которые необходимы для хорошего здоровья и качества жизни. Таким образом, Серморелин может быть эффективен в случаях недостаточности гормона роста и тем самым поддерживать основные функции организма на протяжении всей жизни.
Общая информация
После того, как Роже Гиймен и Эндрю Шалли были удостоены Нобелевской премии по медицине 1977 года за работу над нейроэндокринными рилизинг-факторами, точная химическая структура GHRH, пептида из 44 аминокислот, была определена с использованием ткани опухолей поджелудочной железы человека, вызывающих акромегалию. В следующем году Wehrenberg и Ling попытались определить, какая часть молекулы необходима для его стимулирующего действия на гипофиз. Исключив отдельные аминокислоты, а затем протестировав оставшиеся пептидные фрагменты, они обнаружили, что только первые 29 аминокислот необходимы для стимуляции выработки гипофизом и секреции гормона роста. Следовательно, этот фрагмент нативной молекулы, широко известный как серморелин, часто используется для лечения состояний дефицита ГР у детей и взрослых.
Химически серморелин известен как рилизинг-фактор гормона роста (GRF) или рилизинг-гормон роста (GRH)1-29 NH2, что указывает на то, что амино-конец находится в положении 29. Однако эта молекула не используется клинически в качестве свободного основания, а скорее в виде соли уксусной кислоты, т.е. в виде ацетата серморелина. Серморелин является наиболее широко используемым представителем класса препаратов-аналогов GHRH. Он может значительно способствовать синтезу и высвобождению гормона роста (GH) из клеток гипофиза, повышая концентрацию GH в сыворотке крови и, следовательно, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у животных и людей.
Серморелин действует на рецептор релизинг-гормона гормона роста (GHRHr) в гипофизе, регулируя клеточную активность. GHRHr является естественным рецептором эндогенного гормона GHRH и серморелина. Этот рецептор регулирует высвобождение гормона роста непосредственно путем стимуляции и косвенно посредством обратной связи с соматостатином.
Серморелин легко разлагается после попадания в кровоток, его биологический период полураспада составляет примерно 10-20 минут. Из-за биологического периода полураспада и биодоступности серморелина его введение для роста у детей с ДГР необходимо периодически несколько раз в день подкожно. - инъекции. Однако однократного ежедневного приема достаточно для лечения большинства случаев недостаточности гормона роста у взрослых. Сообщалось, что три (3) мкг/кг подкожных инъекций серморелина имитируют естественные реакции высвобождения ГР, опосредованные GHRH.
В дополнение к увеличению производства и секреции GHRH также влияет на характер сна, увеличивая количество медленноволнового сна (SWS), одновременно увеличивая связанную со сном секрецию GH и снижая секрецию кортизола.
Показания
Из-за способности серморелина связываться с рецепторами соматотрофов, клеток гипофиза, которые продуцируют и секретируют ГР, серморелин имеет несколько клинических показаний и применений, связанных с недостаточностью ГРРГ/ГР. Например, он официально показан и одобрен для диагностической оценки функции гипофиза, а также для лечения задержки или недостаточного роста у детей. Его также можно использовать для противодействия неадекватным изменениям в составе тела, таким как снижение безжировой массы тела (мышечной массы), увеличение общего и висцерального жира и снижение костной массы в результате низких или неадекватных концентраций сывороточного ГР и инсулиноподобного фактора роста-1. ИФР-1).
Данные исследований и клинических исследований продемонстрировали многогранные свойства серморелина, некоторые из которых включают:
- Пиковое увеличение hGH следовало за введением аналогов GHRH через 15 или 30 минут. При каждой дозе наблюдалось увеличение интегрированного ответа гормона роста плазмы (GH).
- Параметры качества жизни, включая общее самочувствие (P <0,05) и либидо (P <0,01), значительно улучшились у мужчин, получавших терапию серморелином.
- После регулярного приема GRF в течение 90 дней мышечная масса, увеличилась.
- Качество сна улучшилось.
Симптомы и диагностика дефицита гормона роста у взрослых
У взрослых с неадекватными концентрациями ГР в сыворотке могут быть различные признаки и симптомы, некоторые из которых включают аномальный состав тела, уменьшение объема жидкости, снижение силы, физической энергии и выносливости, отсутствие мотивации, вялость, лабильность и т. д. Симптомы дефицита гормона роста также зависят от возраста, и часто у тех, кто соответствует классическому определению ДГР у взрослых, могут быть другие симптомы, чем у ребенка с таким же диагнозом. Тем не менее, люди с ДГР во взрослом возрасте, которые причинно не связаны со старением, имеют клинические симптомы, сходные с теми, которые прогрессируют по частоте и тяжести с возрастом.
Не у всех с дефицитом/недостаточностью гормона роста будут одинаковые симптомы. У некоторых людей будет только один или два симптома, в то время как у других может быть несколько симптомов. К счастью, определенные анализы и обследования могут помочь врачам поставить правильный диагноз. Обследования и тесты, используемые для диагностики дефицита гормона роста, одинаковы независимо от возраста пациента.
Диагностика дефицита гормона роста обычно начинается с физического осмотра. Врач проверяет вес, рост и пропорции тела. Помимо физического осмотра, существует множество других тестов и обследований, используемых для постановки диагноза дефицита гормона роста.
Что касается диагностики ДГР классической этиологии у взрослых, в рекомендациях говорится, что «взрослые пациенты со структурным заболеванием гипоталамуса/гипофиза, хирургическим вмешательством или облучением в этих областях, черепно-мозговой травмой или признаками дефицита других гормонов гипофиза считаются подходящими для приобретенного ДГП» и что «Идиопатический ДГП, возникающий в процессе старения, требует строгих критериев для постановки диагноза. Причина этого ограничения заключается в том, что, как описано ранее, возрастное снижение функции нейроэндокринной оси GH считается «нормальной» частью старения, даже если оно постепенно вредит многим аспектам функционирования организма. Таким образом, из-за природы первоначальных диагностических критериев ДГР и нежелания рассматривать старение как «болезнь» как таковую, даже несмотря на то, что риск, заболеваемость и тяжесть заболевания можно объяснить, по крайней мере частично, снижением активности нейроэндкринной оси СТГ , критерии для определения того, показана ли терапия стимуляторами секреции как вмешательство в процесс старения, менее строги, чем те, которые обнародованы в руководствах эндокринного общества.
Некоторые или все из следующих тестов могут быть использованы для диагностики возрастной недостаточности гормона роста, поскольку каждый человек будет подвержен этому в течение своей жизни. Такое диагностическое тестирование можно использовать для определения степени, в которой показана заместительная терапия, т.е. для определения дозировки. Тесты включают:
- Анализы крови на дефицит гормона роста
- Анализы крови на уровень связывающего белка (IGF-I и IGFBP-3), чтобы определить, вызвана ли проблема гипофизом.
- Анализы крови для измерения уровня гормона роста в крови
- Анализы крови для измерения других уровней гормонов, которые вырабатывает гипофиз.
- GHRH (серморелин)-аргининовый провокационный тест
- Другие тесты на стимуляцию ГР и т.д.
В дополнение к анализам крови врач может провести некоторые дополнительные обследования и тесты, чтобы помочь диагностировать дефицит гормона роста. К ним могут относиться:
- Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) для измерения плотности костей.
- МРТ головного мозга для исследования гипофиза и гипоталамуса.
- Рентгенография рук (обычно левой руки) для изучения формы и размера костей, которые меняются по мере роста и старения человека. Аномалии костей можно наблюдать при рентгенологическом исследовании.
- Рентген головы может показать любые проблемы с ростом костей.
Если человек испытывает признаки и симптомы GHD или GHI, он / она должен немедленно обратиться к врачу, чтобы выполнить осмотры и тесты, которые помогут в проведении точного эндокринного анализа и диагноза.
Лечение дефицита гормона роста
Хотя старение не является болезнью, оно приводит к значительным неадекватным изменениям в составе тела и функциях, которые влияют на человека и общество в целом. В то время как старение связано с более легкой формой ДГР у взрослых, замена гормона роста стимуляторами секреции, такими как серморелин, имела успех. Инъекции один раз в день могут стимулировать повышение уровня GH и IGF-I, по крайней мере, до нижней части нормального диапазона для молодых взрослых. Поскольку пептиды, такие как серморелин, легко разрушаются ферментами в пищеварительном тракте, подкожные (п/к) или внутривенные (в/в) инъекции являются единственным способом введения молекулы. Поскольку внутривенные инъекции нецелесообразны для большинства людей, для введения серморелина в дозах от 0,2 до 1,0 мг в день обычно используется подкожный путь введения. Наиболее часто используемая доза составляет 0,5 мг в день. В исследовании Университета Вашингтона, состоящем из 6-месячного лечения ежедневными подкожными инъекциями серморелина перед сном, отдельно или в сочетании с кондиционированием под наблюдением, уровни IGF-I повысились примерно на 35%. Как и в случае с гормоном роста, у испытуемых наблюдалось увеличение безжировой массы тела и уменьшение жировых отложений (особенно абдоминального висцерального жира). Такие изменения указывают на то, что регулярный прием гормона роста с серморелином может противостоять изменениям в составе тела, лежащим в основе саркопении и дряхлости, которые приводят к потере независимости. . Таким образом, поскольку стареющий гипофиз остается чувствительным к ГР и СГС, разумно, что стимуляция серморелином показана при старении. секреция эндогенного ГР с помощью серморелина предлагает преимущество более физиологического подхода к увеличению пульсации ГР при одновременном снижении риска побочных эффектов.
Автор: Анастасия Боксгорн
