- SEO
Общая информация:
Никотинамид-адениндинуклеотид (НАД +) - это универсальный клеточный переносчик электронов, кофермент и сигнальная молекула, присутствующая во всех клетках организма, и необходимая для функционирования и жизнеспособности клеток. Наряду с НАД +, его восстановленные (НАДН) и фосфорилированные формы (НАДФ + и НАДФН) также важны.НАД + и его окислительно-восстановительный партнер НАДН жизненно важны для производства энергии (АТФ) во всех частях клеточного дыхания: гликолизе в цитоплазме, цикле Кребса и цепи переноса электронов в митохондриях.
НАДФ + и НАДФН, как правило, используются в анаболических реакциях, включая биосинтез холестерина и нуклеиновых кислот, удлинение жирных кислот и регенерацию глутатиона, ключевого антиоксиданта в организме. В других клеточных процессах НАД + и другие его формы используются в качестве субстраты NAD + -зависимыми / -потребляющими ферментами для посттрансляционных модификаций белков. NAD + также служит предшественником вторичной молекулы-мессенджера циклической ADP-рибозы, которая важна для передачи сигналов кальция.
НАД + естественным образом синтезируется в организме de novo из аминокислоты триптофана или предшественников витаминов, никотиновой кислоты и никотинамида, вместе известных как витамин B3 или ниацин; он также может быть синтезирован из промежуточных продуктов биосинтеза, включая никотинамидмононуклеотид и никотинамид рибозид. В рамках путей спасения НАД + непрерывно рециркулируется внутри клеток, превращаясь в другие его формы и обратно.Исследования клеточных культур также показывают, что клетки млекопитающих могут поглощать внеклеточный НАД +.
Уровни НАД + наиболее высоки у новорожденных и неуклонно снижаются с увеличением хронологического возраста. После 50 лет они составляют примерно половину от уровней, наблюдаемых у молодых людей. Вопрос о том, почему уровни НАД + снижаются с возрастом, был исследован на модельных организмах. окислительно-восстановительные реакции НАД + и НАДН не расходуются, а непрерывно рециркулируются; однако во время других метаболических процессов NAD + потребляется NAD + -зависимыми ферментами и, таким образом, со временем может истощаться, что способствует увеличению повреждений ДНК, возрастным состояниям и заболеваниям, а также дисфункции митохондрий. Возрастное ухудшение здоровья и функции митохондрий. занимает видное место в теориях старения и старения, и исследования истощения НАД + и последующего окислительного повреждения и стресса подтверждают эти идеи.
Исследование 2016 года на мышах, которое демонстрирует возрастное снижение уровней NAD +, аналогичное наблюдаемому у людей, показало, что возрастное снижение уровней NAD + вызвано повышением уровня CD38, мембраносвязанной NADase, которая расщепляет как NAD +. и его предшественник никотинамид мононуклеотид. Исследование также подтвердило повышенную экспрессию гена CD в жировой ткани человека у пожилых людей (средний возраст 61 год) по сравнению с более молодыми взрослыми (средний возраст 34 года) . Однако другие исследования на мышах продемонстрировали что воспаление и окислительный стресс, вызванные старением, снижают биосинтез НАД +. Таким образом, вполне вероятно, что сочетание механизмов способствует возрастному снижению НАД + у людей.
Клиническая важность поддержания уровня НАД + была установлена в начале 1900-х годов, когда было обнаружено, что болезнь пеллагра, которая характеризуется диареей, дерматитом, слабоумием и смертью, может быть излечена с помощью продуктов, содержащих предшественники НАД +, в частности, витамин B3. Примечательно, что в отличие от добавок витамина B3 (ниацина), которые вызывают покраснение кожи, этот побочный эффект не наблюдался при инъекции NAD + . В последние годы низкие уровни NAD + были связаны с рядом возрастных заболеваний. и болезни, связанные с повышенным окислительным / свободным радикальным повреждением, включая диабет, болезни сердца, сосудистую дисфункцию, ишемическое повреждение головного мозга, болезнь Альцгеймера, и потерю зрения.
Внутривенное вливание НАД + широко использовалось для лечения зависимости, что следует из отчета 1961 года, проведенного Полом О'Холлареном, доктором медицины, из больницы Шадель в Сиэтле, Вашингтон. Д-р О'Холларен описал успешное использование внутривенного введения- настоянный НАД + для профилактики, облегчения или лечения острых и хронических симптомов зависимости от различных веществ, включая алкоголь, героин, экстракт опия, морфин, дигидроморфин, меперидин, кодеин, кокаин, амфетамины, барбитураты и транквилизаторы, в более чем 100 случаев. Однако до настоящего времени не проводились клинические испытания, оценивающие безопасность и эффективность лечения НАД + при зависимости.
Терапия замещения НАД + может способствовать здоровью и гомеостазу митохондрий, стабильности генома, нейрозащите, здоровому старению и долголетию, а также может помочь в лечении зависимости. Клинические испытания, оценивающие эти эффекты у людей, получавших инъекцию НАД +, еще не опубликованы; однако недавно были завершены многочисленные клинические испытания, оценивающие эффективность и безопасность заместительной терапии или аугментации НАД + в контексте болезней человека и старения, и многие другие продолжаются.
Механизмы действия:
Точные механизмы восстановления или увеличения НАД + для получения потенциальных преимуществ для здоровья, таких как поддержка здорового старения и лечение возрастных состояний, метаболических и митохондриальных заболеваний, а также зависимости, неизвестны.
Замена НАД + может уравновесить возрастную деградацию НАД + и его предшественника никотинамидмононуклеотида НАДАзами, в частности CD, тем самым предотвращая митохондриальную дисфункцию и поддерживая производство метаболической функции / энергии (АТФ ). Однако исследования на животных моделях и на людях (и / или образцы и клеточные линии) указывают на то, что замена NAD + поддерживает несколько других биологических путей через NAD + -зависимые ферменты.
Существует несколько известных НАД + -зависимых ферментов. Поли-АДФ-рибозные полимеразы (PARP 1-17) контролируют репарацию ДНК и ядерную стабильность. CD38 и CD157 представляют собой НАДазы, продукты которых (цАДФ-рибоза, АДФ-рибоза и адениндинуклеотид никотиновой кислоты) используются в передаче сигналов Ca2 + и межклеточной иммунной коммуникации. Сиртуины (Sirt 1-7) представляют собой семейство гистоновых деацетилаз, которые регулируют несколько белков, связанных с клеточным метаболизмом, клеточными стрессовыми реакциями, циркадными ритмами и эндокринными функциями; Сирты также связаны с долголетием в модельных организмах и защитными эффектами в сердечных и нейронных моделях. Стерильный альфа- и Toll / интерлейкин-1 рецепторный мотив, содержащий мотив (SARM1), представляет собой недавно обнаруженную НАД + гидролазу, участвующую в дегенерации и регенерации нейронов.
Некоторое представление о механизме действия замены NAD + было получено из исследований прогероидных синдромов (преждевременного старения), которые имитируют клинические и молекулярные особенности старения. Считается, что синдром Вернера (WS) больше всего напоминает естественное старение и характеризуется обширной метаболической дисфункцией, дислипидемией, преждевременным атеросклерозом и инсулинорезистентным диабетом. WS вызывается мутациями в гене, кодирующем ДНК-геликазу Вернера (WRN), который регулирует транскрипцию ключевого фермента биосинтеза НАД +, называемого никотинамиднуклеотид-аденилилтрансфераза.
Исследование 2019 года показало, что истощение НАД + является основным фактором метаболической дисфункции в WS из-за нарушения регуляции митохондриального гомеостаза.Клетки с истощенным НАД + из образцов пациентов WS и животных моделей WS показали нарушение митофагии (избирательное разложение дефектных митохондрий) . восполнение восстановило метаболические профили НАД +, улучшило метаболизм жиров, снизило митохондриальный окислительный стресс и улучшило качество митохондрий за счет восстановления нормальной митофагии в человеческих клетках с мутированным WRN. В моделях на животных восполнение НАД + значительно увеличило продолжительность жизни и замедлило ускоренное старение, включая увеличение числа пролиферирующих. стволовые клетки в зародышевой линии. Замена НАД + путем введения различных молекул-предшественников НАД + подтвердила результаты, подтвердив, что положительные эффекты обусловлены восполнением запасов НАД +.
Обеспечивая дополнительную поддержку роли НАД + в поддержании митохондриального и метаболического здоровья, мышиные клетки со сверхэкспрессией НАДазы CD38 потребляли меньше кислорода, имели повышенный уровень лактата и обладали нерегулярными митохондриями, включая такие особенности, как потеря или увеличение крист.7 Изолированные митохондрии из этих клеток. показали серьезную потерю НАД + и НАДН по сравнению с контролем. У мышей, лишенных CD38, уровни NAD +, частота дыхания митохондрий и метаболические функции сохранялись во время старения.
Фармакокинетика:
В одном фармакокинетическом исследовании оценивались изменения концентраций НАД + и его метаболитов в когорте здоровых участников мужского пола (n = 11; NAD + n = 8 и контроль n = 3) во время инфузии НАД + IV. Участники получали 6-часовую непрерывную внутривенную инфузию НАД + (доза 750 мг при 3 мкмоль / мин), что привело к значительному увеличению уровней НАД + в плазме (398%), никотинамида (409%), аденозинфосфорибозы (ADPR; 393). %) в конце инфузии относительно исходного уровня (p <0,0001); все эти уровни значительно отличались от контрольной группы (p <0,001, p <0,001 и p <0,0001, соответственно) . Через 8 часов различия между группами оставались значимыми для уровней NAD +, но не никотинамида. и ADPR.10 В обеих группах уровни этих двух метаболитов NAD + достоверно коррелировали в течение 8-часового периода времени (= 1,0, p <0,001), что свидетельствует о расщеплении NAD + на никотинамид и ADPR под действием НАДаз, таких как CD38.10
В соответствии с повышенным уровнем никотинамида, уровни в плазме его метаболитов метилникотинамида (350%) и никотинамидмононуклеотида (NMN; 472%) также значительно повысились в конце инфузии NAD + по сравнению с исходным уровнем (p <0,0001 и p <0,05) и контрольная группа (p <0,0001 и p <0,05 соответственно) 10.
В группе НАД + уровни НАД +, выделяемые с мочой, значительно увеличились (538%) после инфузии (через 6 часов) по сравнению с уровнем, измеренным через 30 минут (р <0,001); он также значительно отличался от контроля (p <0,05) .Этот уровень снизился на 43% в 8-часовой временной точке по сравнению с пиком через 6 часов (p <0,05) .
Избыток НАД + и его метаболиты выводятся с мочой.Уровни экскреции никотинамида с мочой не изменились в течение 8-часового периода в группе НАД +; тем не менее, уровни метилникотинамида значительно увеличились (403%) после инфузии (через 6 часов) по сравнению с уровнем, измеренным через 30 минут (p <0,01) .Этот уровень также снизился на 43% через 8 часов по сравнению с пик через 6 часов (р <0,05) .
Примечательно, что в течение первых 2 часов инфузии не наблюдалось значительного повышения уровня НАД + или его метаболитов в плазме или моче, что указывает на быстрое и полное поглощение тканями и / или метаболизм (по крайней мере, в течение первых 2 часов) .
Внутриклеточные концентрации НАД + поддерживаются между 0,2 и 0,5 мМ, а внутриклеточные пулы НАД +, как полагают, разделены между ядром, цитозолем и митохондриями, а пути восстановления НАД + функционируют в соответствии с потребностями отдельных компартментов. Однако в настоящее время неизвестно, как НАД + инъекции влияют на внутриклеточные и компартментарные пулы НАД +
Противопоказания / меры предосторожности:
На момент написания не было сообщений о других противопоказаниях / мерах предосторожности для инъекции НАД +. Лица с известной аллергией на инъекцию НАД + не должны использовать этот продукт.
Беременность / кормление грудью:
Безопасность инъекции НАД + у беременных женщин не оценивалась. Из-за отсутствия данных о безопасности беременным женщинам следует избегать инъекций НАД +.
Безопасность инъекции НАД + не оценивалась у кормящих грудью женщин и детей. Из-за отсутствия данных о безопасности кормящим грудью женщинам и детям следует избегать инъекций НАД +.
Взаимодействия:
На момент написания не сообщалось о взаимодействии при инъекции НАД +. Возможно, существуют неизвестные взаимодействия.
Побочные реакции / побочные эффекты
Инъекция НАД +, по-видимому, безопасна и хорошо переносится. Побочные реакции и побочные эффекты инъекции НАД + могут включать, но не ограничиваются ими, головную боль, одышку, запор, повышение уровня билирубина в плазме и снижение уровней гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы и др. и аспартатаминотрансфераза.
В отчетах о случаях использования НАД + для лечения наркозависимости были представлены предварительные сведения о побочных реакциях и безопасности.В отчете 1961 г. описывалось «отсутствие дистресса» у пациентов с зависимостью, получавших НАД + с медленной скоростью капельного введения (не более 35 капель на дозу). минута); при более высокой скорости капельного введения пациенты сообщали о головной боли и одышке. В этом отчете доза составляла 500–1000 мг в день в течение 4 дней с последующими инъекциями два раза в неделю в течение одного месяца и поддерживающей дозой в размере одной инъекции два раза в месяц. В одном из двух случаев пациент сообщил о запоре во время лечения.
В исследовании 2019 года безопасность внутривенного вливания НАД + оценивалась в когорте здоровых участников мужского пола (n = 11; NAD + n = 8 и контроль n = 3) в возрасте 30-55 лет с использованием функциональных тестов печени (сыворотка, общий билирубин. , щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза) и клиническое наблюдение каких-либо побочных эффектов. В когортах группы НАД + или плацебо (физиологический раствор) побочных явлений не наблюдалось. В группе НАД + значительное снижение ферментов функции печени (гамма-глутамилтрансфераза, лактатдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза) и значительное повышение билирубина в плазме наблюдались через 8 часов после начала инфузии НАД +. Однако клинически изменения не рассматривались. существенный. Авторы признают небольшие размеры выборки, особенно для контрольной группы; поэтому эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.
